ANTIMICOTICOS CLASIFICACION PDF

Director del Curso: Dr. Vнctor Silva, MSc. Coordinadora del Curso: Dra. Lily Contreras. Ediciуn cientнfica: Dr.

Author:Vudobei Yozshutilar
Country:Vietnam
Language:English (Spanish)
Genre:Music
Published (Last):27 March 2011
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ISBN:760-4-51005-952-6
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Director del Curso: Dr. Vнctor Silva, MSc. Coordinadora del Curso: Dra. Lily Contreras. Ediciуn cientнfica: Dr.

Vнctor Silva. Introducciуn A continuaciуn se tratarбn los mecanismos de acciуn desde el punto de vista microbiolуgico. Al conocer cуmo funcionan los hongos y hacia quй estructuras van dirigidas los antimicуticos, es posible deducir las reacciones adversas que йstos generan. Sitio de acciуn de los antifъngicos Las levaduras son eucariontes; por lo tanto, se diferencian mucho de las bacterias en cuanto a su estructura, la que presenta varios sitios donde pueden actuar los antimicуticos vйase figura 1.

En la mayorнa de los casos, el fбrmaco antimicуtico actъa en la membrana citoplasmбtica del hongo, especнficamente en la sнntesis de ergosterol; esto ocurre, por ejemplo, con la familia de los polienos, a la que pertenecen la anfotericina B y la nistatina, y con la familia de los azoles, que son los fбrmacos mбs utilizados en clнnica.

La familia de las alilaminas, entre las cuales destaca la terbinafina, tambiйn bloquea la sнntesis de ergosterol. Hace unos aсos, se utilizaba mucho la griseofulvina, que actъa sobre la divisiуn nuclear e inhibe la mitosis, inhibiendo los microtъbulos, razуn por la cual su toxicidad es importante en las cйlulas del torrente sanguнneo; por eso, su uso debнa ser controlado estrictamente con hemograma. Durante aсos se estuvo buscando un fбrmaco selectivo para las cйlulas fъngicas, que no actuara sobre las cйlulas humanas, de modo de disminuir las reacciones adversas; hasta que se descubrieron las equinocandinas, que inhiben la sнntesis de la pared celular del hongo, de la cual carecen las cйlulas mamнferas, siendo drogas mucho mбs selectivas.

Figura 1. Sitio de acciуn de los antifъngicos. El ergosterol es un componente lipнdico de la membrana sobre el cual actъa la mayorнa de los fбrmacos antimicуticos.

Es el esterol que predomina en las cйlulas fъngicas y, entre sus funciones, da fluidez e integridad a la membrana, permite la funciуn apropiada de muchas enzimas unidas a ella y, al favorecer la funciуn de la quitina sintetasa, permite el crecimiento y la divisiуn celular.

Las levaduras y los hongos filamentosos presentan, generalmente, yemaciones o cйlulas hijas, por lo que es preciso que la membrana sea bastante dinбmica. La sнntesis del ergosterol, cuyo precursor es el escualeno, estб compuesta por una serie de etapas, como se ve en la figura 2.

Figura 2. Vнa de la biosнntesis de ergosterol, a partir de escualeno. Los antimicуticos como los azoles y la amorolfina, que se utiliza mucho en micosis de uсa como tratamiento tуpico, actъan en ciertas etapas de la sнntesis del ergosterol; inhibiendo especнficamente algunas enzimas, por ejemplo, las alilaminas bloquean la escualeno epoxidasa y los azoles bloquean la 14 alfa lanosterol desmetilasa.

Estas enzimas son codificadas por una familia de genes que pueden mutar y generar una resistencia secundaria a los antimicуticos. La pared celular es otro sitio de acciуn importante. Del punto de vista morfolуgico, determina las distintas formas que tienen los hongos; ademбs, les permite interactuar con el ambiente y protege a йste contra la lisis osmуtica, es un sitio de uniуn para enzimas y tiene propiedades antigйnicas, que son aprovechadas para realizar diagnуsticos.

A continuaciуn se revisarбn las principales caracterнsticas de los antimicуticos. Polienos Los polienos mбs importantes son la nistatina, que se usa en forma tуpica, y la anfotericina B, que se administra por vнa intravenosa. Son de estructura lipнdica, lo que dificulta el suministro; incluso, cuando se realizan pruebas in vitro hay que disolverlos con solventes especнficos; por eso tambiйn es difнcil utilizarlas en el tratamiento de pacientes.

Esta familia se une a los componentes de la membrana plasmбtica e interactъa con el ergosterol, pero sin inhibir su sнntesis. Al unirse al ergosterol, se forma un poro de gran tamaсo por el que se pierden iones, azъcares y otros compuestos, hasta que la cйlula finalmente revienta.

Por eso, y ademбs porque la uniуn es irreversible, la anfotericina es un fбrmaco fungicida. En cuanto a la especificidad de los polienos, las bacterias no tienen ergosterol, sino otros componentes, por lo que son insensibles a estos compuestos, sin embargo, este fбrmaco, podrнa interactuar con la membrana de las cйlulas eucariontes, razуn por la cual la anfotericina B es bastante tуxica. La estructura quнmica de la anfotericina B es similar a la del colesterol, por eso tiene afinidad por la membrana, se adhiere a ella y ocasiona su rotura.

Los distintos antifъngicos que componen la familia de los polienos tienen distinta afinidad por lнpidos; por ejemplo, la anfotericina B tiene mбs afinidad por el ergosterol que por el colesterol. Antes habнa algunos antifъngicos, como las filipinas, que presentaban mayor afinidad por el colesterol. Cuanto mбs afinidad tenga un fбrmaco por el colesterol, tanto mбs tуxico es para el ser humano. La anfotericina B es bastante tуxica, genera reacciones febriles, gastrointestinales y azotemia, por nefrotoxicidad; por lo tanto, siempre que se suministre este fбrmaco se debe monitorizar los niveles de potasio, la funciуn renal y las reacciones febriles, y utilizar antipirйticos cuando sea necesario; ademбs, puede ocasionar anemia normocнtica normocrуmica.

Para disminuir los efectos adversos se han creado formulaciones liposomales o emulsiones lipнdicas en las cuales la anfotericina, que es insoluble en agua, va dentro de la emulsiуn. Estos productos solamente mejoran la tolerancia, porque la potencia es muy similar a la del fбrmaco puro. En cuanto a su espectro, la mayorнa de los hongos oportunistas se inhiben con concentraciones relativamente bajas de anfotericina B. Por eso, este valor de CIM en la actualidad se utiliza mбs como un punto de referencia.

Algunos agentes, como Trichosporon, Scedosporium y algunos hongos dematiбceos feohifomicosis son intrнnsecamente resistentes a la anfotericina B, debido a sus caracterнsticas estructurales. Por eso es importante realizar siempre un buen diagnуstico micolуgico, porque si un paciente tiene un cuadro clнnico caracterнstico y se le aнsla un hongo negro o una feohifomicosis, el tratamiento con anfotericina B no va a ser eficaz, ya que muchas de estas especies son intrнnsecamente resistentes.

La resistencia primaria a anfotericina B no es muy frecuente; se ha empezado a ver resistencia secundaria, pero muy poco, porque es tan eficaz como fungicida que el hongo no alcanza a realizar cambios que le permitan adaptarse a este fбrmaco. Sin embargo, se ha visto que algunas especies son capaces de sustituir su componente de ergosterol por precursores mбs cercanos al lanosterol y defenderse de esta manera. Tambiйn se ha visto inducciуn de cepas resistentes por mutagйnesis, quнmica o por luz ultravioleta; cuando se administran tratamientos quimioterбpicos.

La cйlula fъngica es capaz de recibir este mismo tуxico o noxa, y, de manera secundaria, empieza a defenderse de los citotуxicos generando cambios en su contenido de ergosterol. El hecho de que cambie el componente de ergosterol de su membrana no siempre significa que la cйlula va a ser resistente, sino por el contrario, muchas veces la cйlula resultante es mбs vulnerable a otros cambios ambientales.

En general, las cepas aisladas resistentes a polienos tienen menor cantidad de ergosterol. Este fenуmeno se ha visto en algunas cepas de Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus spp. Sin embargo, en algunos mutantes aumentan la cantidad de ergosterol y son resistentes, como se ha visto con cepas de Candida albicans y C. Como conclusiуn, la modificaciуn o ausencia de esterol en la membrana no es la ъnica explicaciуn bioquнmica de la resistencia; por ejemplo, en S.

Es un fбrmaco bastante especнfico, que no actъa en la sнntesis de nucleуtidos de las cйlulas humanas. Este antimicуtico no estб disponible en Chile, pero en otros paнses se utilizу mucho, en combinaciуn con anfotericina B y con algunos fбrmacos azуlicos.

La 5 fluorocitosina puede entrar en la membrana fъngica gracias a la enzima citosina permeasa, que no estб presente en la cйlula de mamнferos, por eso es especнfica. Al entrar en la cйlula, esta molйcula sufre modificaciones y va hacia la sнntesis de ARN, pero origina una fluorouridina aberrante, o sea, genera un ARN mutante, que va a afectar la sнntesis proteica, funciуn esencial en las cйlulas.

Por otra parte, puede inhibir la enzima que permite el paso de uridina a timidina, o timidilato sintetasa, porque el ADN estб constituido por timidina y no por uracilo, lo que tambiйn afecta la sнntesis de ADN vйase Figura 3. Figura 3. Mecanismo de acciуn de la 5 fluorocitosina. Aunque este fбrmaco es muy tуxico para la cйlula micуtica, el hongo se defiende mutando determinadas enzimas que participan en su acciуn, como la citosina permeasa, cuya mutaciуn impide la entrada del antimicуtico, de modo que йste no tendrб efecto; ademбs puede alterar enzimas que forman parte de la vнa de modificaciones que sufre el fбrmaco de la cйlula, como la urodina monofosfato pirofosforilasa.

Este fбrmaco rбpidamente genera resistencia secundaria; es decir, una vez que la cйlula fъngica ha estado en contacto con йl comienzan a generarse todas estas mutaciones y se presenta la resistencia. Una gran ventaja es que se puede absorber vнa oral y en general los niveles plasmбticos se alcanzan con relativa facilidad. Este antimicуtico es activo contra Candida albicans, Cryptococcus y algunos hongos dematiбceos, pero tiene el inconveniente de su rбpida generaciуn de resistencia secundaria.

Otra ventaja que tiene la 5 fluorocitosina es que presenta sinergismo con polienos y drogas azуlicas como anfotericina B, ketoconazol y fluconazol, lo que permitirнa bajar la dosis de la anfotericina B y disminuirнa la toxicidad para el paciente. Azoles Estos fбrmacos cambiaron la historia de la medicina y se considera que los antifъngicos sistйmicos derivados del imidazol y del triazol constituyen el avance mбs importante de los ъltimos aсos, en el tratamiento de las micosis sistйmicas oportunistas.

La apariciуn del fluconazol, despuйs de la anfotericina, permitiу lograr una disminuciуn de la toxicidad de los tratamientos antimicуticos. Los imidazoles son bastante tуxicos, pero los triazoles sirven para tratar algunas micosis sistйmicas que antes eran intratables, con muy buena tolerancia por parte de los pacientes. El grupo de los azoles estб compuesto por dos familias: los imidazoles y los triazoles, que comparten mecanismos de acciуn y resistencia.

Entre de los imidazoles estбn clotrimazol, miconazol y ketoconazol; este ъltimo era uno de los fбrmacos mбs utilizados en la onicomicosis, pero su toxicidad hepбtica es muy importante. Los triazoles se toleran mejor; entre de ellos destacan fluconazol e itraconazol, que son los triazoles de primera generaciуn; recientemente se desarrollaron los de segunda generaciуn, entre ellos voriconazol, ravuconazol y posaconazol, cuyo espectro de acciуn ha mejorado frente a otros hongos.

El que se ha estudiado mбs ha sido el voriconazol, con muy buenos resultados en cuanto a muerte celular. En comparaciуn con los mбs antiguos, estos fбrmacos son activos contra mбs especies de Candida albicans y, ademбs, son activos contra Aspergillus, a diferencia de los azoles de primera generaciуn, con excepciуn del itraconazol, que antes se utilizaba en la aspergilosis invasora.

Voriconazol ha mejorado el pronуstico de las aspergilosis invasoras y su perfil de seguridad es muy similar al de los triazoles, con escasas reacciones adversas. La apariciуn de estos nuevos azoles se debe al trabajo cientнfico que se ha realizado para disminuir al mбximo la toxicidad de los fбrmacos y mejorar la potencia de drogas, con el mismo mecanismo de acciуn. Los azoles se pueden administrar por vнa oral y parenteral, se distribuyen relativamente bien y se disuelven con facilidad.

En cuanto a sus mecanismos de acciуn, inhiben la biosнntesis de ergosterol en el paso de desmetilaciуn del lanosterol, en el carbono 14; por lo tanto, su blanco es la lanosterolalfa-desmetilasa, que es una de las especies del citocromo p, localizada en el retнculo endoplasmбtico.

La disminuciуn del ergosterol mбs la acumulaciуn de esteroles metilados causa una alteraciуn de la membrana celular, la que se vuelve mбs permeable y vulnerable a daсos. De ahн deriva la toxicidad de estos fбrmacos, porque algunos de los azoles son menos selectivos y suelen actuar sobre enzimas hepбticas y causar hepatitis fulminantes, porque el mecanismo descrito compromete funciones que dependen de la membrana, en la que puede haber otras enzimas.

Asн, se altera el transporte de nutrientes y la sнntesis de quitina, lo que puede inhibir el crecimiento. Los azoles no siempre son fungicidas; depende de su tipo. Los imidazoles tienden a ser fungicidas en concentraciones altas, pero en general se acepta que son fungistбticos y que su efecto es limitado, aunque la situaciуn ha cambiado con los nuevos fбrmacos, porque son mбs potentes sobre las cйlulas.

El hecho de ser fungistбtico se relaciona directamente con la capacidad de desarrollar resistencia secundaria, porque siempre quedan poblaciones que no mueren con el fбrmaco y comienzan a generar mecanismos para defenderse de este fбrmaco. La toxicidad presenta una diferencia importante entre los dos grupos de azoles, debido a su selectividad. En consecuencia, los imidazoles son mбs tуxicos.

Por ejemplo, el ketoconazol inhibe la sнntesis de testosterona en concentraciones veces mбs bajas que el fluconazol; a su vez, hay menos actividad intrнnseca de los triazoles ante Candida albicans y se necesita CMIs mбs altas; por eso, muchos de estos fбrmacos, como el clotrimazol, se utilizan en formulaciones tуpicas y pueden tener un efecto fungicida en el sitio de infecciуn. Los efectos adversos son nбuseas, anomalнas endocrinolуgicas irregularidad menstrual, ginecomastia en hombres y alteraciones de las pruebas hepбticas, que es uno de los efectos mбs frecuentes.

El ketoconazol es el mбs tуxico. Cuando se administran estos fбrmacos se deben monitorizar las pruebas hepбticas y ajustar la dosis en pacientes que sufren daсo hepбtico o que estбn usando otras drogas que podrнan interferir. Actualmente se recomienda el uso de azoles menos tуxicos triazoles. El espectro de actividad es amplio, tanto en los triazoles como en los imidazoles, los que actъan sobre levaduras, dermatofitos, Aspergillus y otros hongos filamentosos; el fluconazol es la excepciуn, pues carece de actividad sobre algunas levaduras C.

Por eso, siempre se debe identificar la especie de Candida albicans y cuando aparece una infecciуn importante, invasora, en la cual sуlo se ha determinado el gйnero, no se puede iniciar el tratamiento con un azol, lo ideal es partir siempre con anfotericina B y despuйs, segъn la especie, se puede cambiar a azol.

En caso de carecer de test de susceptibilidad, la decisiуn se toma sobre la base de los datos locales o publicados, aunque en realidad la mayorнa de las Candida albicans son susceptibles.

Otros hongos que muestran resistencia intrнnseca, o primaria, frente a los azoles son el Scedosporium prolificans y algunas especies de Candida albicans, que son hongos ambientales, pero que, por el mismo motivo, estбn en contacto estrecho con tуxicos y estructuralmente presentan resistencia intrнnseca. Candida glabrata y Candida guillermondii son levaduras haploides; es decir, tienen un alelo para un gen, a diferencia de Candida albicans, que tiene dos, de manera que si muta uno de los alelos el otro puede suplir la funciуn del mutado.

La resistencia secundaria no se pesquisу hasta la dйcada de , cuando pacientes con candidiasis mucocutбnea crуnica por alteraciуn de su respuesta inmunitaria innata necesitaron tratamientos periуdicos con algunas drogas azуlicas, en especial ketoconazol, y presentaron fracasos terapйuticos y recaнdas con los usos profilбcticos prolongados de antimicуticos, como en el caso de la candidiasis orofarнngea en el SIDA.

En se describiу el primer caso de resistencia secundaria de Candida albicans a ketoconazol, que era la droga que mбs se utilizaba, en ese momento, en un paciente con SIDA. En cuanto a los mecanismos de resistencia, el gen ERG11 codifica para la enzima blanco de los azoles; por tanto, uno de los mecanismos de resistencia del hongo es mutar este gen. No se trata forzosamente de mutaciones por estar en contacto con el tуxico; se sabe que ciertas poblaciones de Candida albicans normalmente van sufriendo cambios, pero cuando surge una presiуn de selecciуn, estos cambios se aceleran y surgen algunas poblaciones que se defienden mejor contra el agente.

Otro mecanismo de defensa consiste en modificar la diana mediante alteraciones genйticas que aumentan la expresiуn del gen o lo amplifican, o efectъan conversiуn o recombinaciуn mitуtica, que son mecanismos mбs complejos, pero lo importante es que pueden aumentar la producciуn del lanosterol y competir con el antimicуtico.

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Antimicóticos

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